马斯洛 发表于 2023-8-4 14:51:00

同期两篇Nature论文:发现并临床验证可减缓肿瘤生长、减少治疗抗性的抗癌药物

据世界卫生组织国际癌症研究署(WHO-IARC)发布的最新全球最新癌症负担数据,2020年全球新发癌症病例1929万例,2020年全球新增癌症死亡病例996万例。在全球范围内,随着人口老龄化的加剧,预计2040年相比2020年,癌症负担将增加50%,届时全新新发癌症病例数将达到近3000万。
癌症的发生发展,是一个涉及细胞多重调控通路的复杂的、多步骤的过程。随着癌症进展,它们会发生细胞层面的改变,称为上皮-间质转化(EMT),这一过程与肿瘤的起始、发展、侵袭、转移和对化疗及免疫疗法的抗性有关。令人遗憾的是,虽然在了解EMT在癌症中的作用及其调控机制方面已经取得了很大的进展,但尚未确定药物靶向EMT的治疗策略。
2023年8月2日,国际顶尖学术期刊 Nature 同期发表了两篇论文,这两项研究显示,一种治疗性单克隆抗体NP137在小鼠模型中能够抑制子宫内膜癌和皮肤癌肿瘤的生长和转移。其中一项研究还报道了该药物的首次人体临床试验,展示了它对晚期子宫内膜癌个体患者的作用,表明这一抗肿瘤策略值得进一步研究。
第一篇论文题为:Netrin-1 blockade inhibits tumour growth and EMT features in endometrial cancer,论文通讯作者来自法国里昂大学。



第一篇论文题为:Pharmacological targeting of netrin-1 inhibits EMT in cancer,论文通讯作者来自比利时布鲁塞尔自由大学和法国里昂大学。



肿瘤细胞通过上皮-间质转化(EMT)失去其上皮特征,并获得间充质特征。这一过程是肿瘤异质性的关键驱动因素,并与肿瘤的起始、进展、转移和抗癌治疗的耐药性有关。因此,阻断这一转变的疗法可能是癌症治疗的一个很有前景的研究方向。
值得注意的是,一种名为netrin-1的蛋白质已知在一些癌症中表达上调,并在肿瘤发展中有所作用。netrin-1是一种分泌蛋白,能促进中枢神经系统的轴束生长和细胞迁移。在多种癌症中,netrin-1显示出促癌活力,这被认为是由于netrin-1与其受体结合促进了细胞的生存。
这两项发表于 Nature 的最新研究共同表明,阻断netrin-1可以抑制上皮细胞间质转化,基于此开发的治疗性单克隆抗体——NP137,在小鼠模型中能够抑制子宫内膜癌和皮肤癌肿瘤的生长和转移。


靶向netrin-1的治疗性单克隆抗体NP137可以抑制EMT
其中一项研究中,研究团队发现,netrin-1在人类子宫内膜癌中表达上调。在该疾病的小鼠模型中,研究团队证明阻断netrin-1的活性会触发癌细胞死亡,并抑制上皮细胞间质转化。
基于这些发现,研究团队在一项人体1期临床试验中调查了单克隆抗体NP137的治疗潜力,试验包含了14名晚期子宫内膜癌患者。研究结果显示,9名患者在注射了NP137后观察到了抗肿瘤反应,其中8名患者的疾病稳定下来,1名患者的肝转移灶缩小超过50%。
更重要的是,NP137被证明是安全的,接受治疗的患者没有明显不良反应。此外,在小鼠模型中,传统化疗药物(卡铂和紫杉醇)与NP137结合后,其治疗效果得到改善。这表明,NP137联合其他传统癌症治疗药物可以增强对癌细胞的杀伤作用。


抗netrin-1治疗可抑制人类癌细胞中的EMT
在另一项研究中,研究团队发现,netrin-1在一个表现为自发性EMT的皮肤鳞状细胞癌(SCC)的原发性小鼠模型中表达上调,NP137介导的netrin-1抑制减少了发生EMT的细胞比例。换而言之,NP137治疗可以减少癌细胞转移的数量,同时增加了肿瘤对化疗的敏感性。
单细胞RNA测序显示,在对照鳞状细胞癌中存在不同的EMT状态,包括上皮细胞、早期和晚期杂交EMT,以及完整的EMT状态。相比之下,NP137治疗可以防止癌细胞向晚期EMT状态和持续的肿瘤上皮状态的进展。


靶向netrin-1可减少皮肤鳞状细胞癌的转移,并使肿瘤细胞对化疗敏感
在EpCAM+肿瘤细胞中,在没有基质细胞的情况下,netrin-1及其受体UNC5B的敲低抑制了体外EMT,并调控了一种促进肿瘤上皮状态和限制EMT的共同基因特征。此外,为了评估netrin-1抑制与人类癌症的相关性,研究团队使用NP137治疗了用A549人癌细胞系移植的小鼠,证实netrin-1阻断抑制了这些肿瘤异种移植物的EMT过程。


netrin-1的药理阻断可抑制晚期EMT,促进上皮性肿瘤状态
总的来说,这两项研究确定了一种靶向癌症EMT的药理学策略,证明单克隆抗体NP137可以通过netrin-1阻断抑制多种癌症的上皮-间质转化(EMT)过程,减少癌症转移并增强肿瘤对化疗的敏感性,为抗癌治疗开辟了新的治疗干预措施。
论文链接:
1. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06367-z
2. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06372-2
来源:生物世界 公众号
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