【艺语芳评】联合用药：提高降胆固醇达标率的必由之路
近年来，越来越多的研究证据表明，降胆固醇治疗在ASCVD一级预防和二级预防中具有关键作用。纵览现行指南性文件不难发现，在ASCVD二级预防中，国内外学者对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）提出了更为严格的控制目标，强化降胆固醇治疗已经成为更为广泛的共识。为达到更低的LDL-C控制目标，单纯依靠他汀难以实现。在生活方式干预基础上，联合应用他汀与非他汀类药物有助于用更小的不良反应代价获取更佳的疗效。因此，联合用药是提高降胆固醇治疗达标率的必由之路。我从以下几个方面谈谈自己的认识：1. 防止ASCVD，降胆固醇是硬道理。无论应用药物或非药物手段，无论应用他汀或非他汀类药物，只要能够安全面显著地降低胆固醇水平，就可以减少不良心血管事件的发生。从理论上讲，胆固醇是动脉粥样斑块的主要成分，没有胆固醇就没有粥样斑块，也就没有动脉粥样硬化性心血管疾病。这是胆固醇理论的精髓。近年来，这一论点先后被以IMPROVE-IT研究与FOURIER研究为代表的随机化临床试验所证实。
2. 联合用药有助于打破胆固醇代谢的代偿机制。胆固醇的平衡代谢是一个非常复杂的过程，涉及肝脏合成、肠道吸收、肝细胞表面LDL受体捕获等多个环节。这些环节之间并不是孤立存在的，而是互相依赖、互相补偿、互相影响的。例如，应用他汀抑制肝脏合成胆固醇后，肝细胞内胆固醇水平降低，肝细胞表面LDL受体数量就会上调，而血循环中PCSK-9水平就会随之升高，以对抗肝细胞表面增多的LDL受体；与此同时，由于肝脏合成胆固醇减少，血循环中胆固醇浓度降低，肠道吸收胆固醇（包括饮食摄入的胆固醇和肝脏合成后进入肠肝循环的胆固醇）的数量就会增加。机体这一系列的代偿过程，都是为了维持基线状态下原有的胆固醇水平。正因如此，应用任何一种作用机制的药物单药治疗所起到的降胆固醇作用均有一定限度。例如，应用中等强度他汀治疗可以使胆固醇降低30%-50%，但将他汀剂量加倍其降胆固醇幅度并不会随之加倍，只能增加6%左右的胆固醇降幅。但他汀剂量加倍后发生不良反应的风险增高1倍。又如，应用胆固醇吸收抑制剂依折麦布单药治疗可使肠道吸收胆固醇的数量减少50%以上，但血液中胆固醇浓度仅降低13%左右。而联合应用他汀与依折麦布却能够起到“10+10=80”的效果（即10mg他汀联合10mg依折麦布所产生的胆固醇降幅相当于80mg他汀单药治疗的效果），不良反应风险却无明显增加。应用他汀联合PCSK-9抑制剂也可以更为显著地增强降胆固醇作用。大量研究表明，与增加他汀剂量相比，联合应用他汀与非他汀类药物（依折麦布或PCSK9抑制剂）发生不良反应的风险明显降低。因此联合用药是一种安全且有效的治疗策略。
3.他汀的基石地位不会动摇。迄今为止，他汀是临床研究证据最为充分、获益/风险比良好的降胆固醇药物。对于多数血脂异常以及ASCVD患者，常规剂量应作为首选的治疗方案。这一模式短期内不会改变。目前尚无任何一类药物能够撼动他汀的基石地位。但常规剂量他汀治疗后胆固醇不能达标时，进一步增加他汀剂量并不是佳选择，此时应该首先考虑联合用药，理由已在前文叙述。这一观点在我国现行的血脂异常防止指南以及相关专家共识中已有充分体现。
4.RACING研究为联合用药提供了新证据。近期发表于The Lancet杂志的以韩国人群为基础的RACING研究结果显示，与高强度他汀（瑞舒伐他汀，20mg，QD）相比，联合应用中等强度他汀（瑞舒伐他汀，10mg，QD）与依折麦布（10mg，QD）在预防主要复合终点方面具有相似疗效，而耐受性更好、不良反应事件发生率更低。该研究采用多中心、随机化、开放标签、非劣效性研究设计，共纳入3780例确诊ASCVD的患者，随机分为高强度他汀组（1886例）或联合用药组（1894例），主要复合终点为3年内心血管死亡、主要不良心血管事件或非致死性卒中发生率。随访结果显示，高强度他汀组与中等强度他汀联合依折麦布组主要复合终点事件发生率分别为9.9%与9.1%（p=0.43），因不能耐受治疗停药或减量的患者分别为8.2%与4.8%（p＜0.001）。治疗1、2、3年时联合用药组LDL-C达标（＜1.8 mmol/L）率更高。本研究结论表明，联合应用中等强度他汀与依折麦布比大剂量高强度他汀具有更好的耐受性，而预防不良心血管终点事件的疗效相似。RACING研究首次通过可靠的研究方**证了联合应用中等强度他汀与依折麦布的合理性。
5.抗炎作用不应成为增加他汀剂量的理由。有学者认为增加他汀剂量可以因其抗炎作用而产生更多获益。这种观点是站不住脚的。现有研究表明，无论是他汀还是依折麦布抑或PCSK-9抑制剂，均具有抗炎作用。因为高胆固醇本身具有致炎作用，因此降胆固醇药物的抗炎作用在很大程度上依赖于胆固醇水平的下降。这就是说，抗炎作用是各类降胆固醇药物所共有的特点，而不是他汀的独特作用。试图通过增加他汀剂量获取更强的抗炎作用并非明智之举。
作者：河北省人民医院郭艺芳
来源： 郭艺芳心前沿公众号
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