【艺语芳评】“四高”均需严控，策略各不相同
2022年ACC年会接近尾声，此间公布的一些新研究结果再次引起我们对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）防治策略的思考。众所周知，肥胖、高血压、高胆固醇、糖尿病（“四高”）是ASCVD最重要的危险因素。积极、合理且有效的控制“四高”，有助于大幅度降低ASCVD的发生率与致死致残率。
一、肥胖
肥胖是“万恶之源”，是滋生多种心血管代谢危险因素与ASCVD的温床。大力控制肥胖的流行趋势，是防治ASCVD的核心策略之一。肥胖的问题不解决，高血压、高血脂、高血糖以及在此基础上发生的心血管病就很难得到满意控制。然而，这个问题远未得到充分重视，我国居民中超重和肥胖的发生率一直居高不降。强化生活方式干预（合理饮食结构、控制总热量摄入、增加运动锻炼）是控制体重、干预肥胖的最为安全有效的措施，但这是“知易行难”的一个问题，需要全社会共同努力、加强健康教育来提高全民防控肥胖的意识与自觉主动性。虽然近年来一些减重药物陆续上市，代谢手术也取得长足发展，但这些措施只适用于少数严重的病理性肥胖患者，大多数肥胖者是完全可以通过生活方式干预达到治疗目标的。
二、高血压
高血压的危害性以及降压治疗的必要性已经充分论证，积极管控血压是降低ASCVD发病率以及致死致残率的关键措施。
概括地讲，我们可以把血压管理分为三个历史时期：
第一个时期，认识到控制血压的必要性，这个阶段以上世纪60年代弗莱明翰研究以及1977年美国JNC1指南颁布为主要标志；
第二个时期，认识到通过不同种类降压药物控制血压对患者预后的改善作用有所差异。这个时期以2002年底发表的ALLHAT研究以及次年颁布的JNC7指南为标志。临床应用的降压药物有很多种，但日渐增多的研究证据表明不同类型降压药物虽然降压幅度相似，对患者预后的影响却有所不同，于是诞生了“一线降压药物”“强制性适应证”“优先选择适应证”等相关概念，α受体阻滞剂等降压药物被剔除一线降压药物，β受体阻滞剂以及逐渐淡出人们视野的直接肾素抑制剂的临床地位也不断受到质疑。有学者提出“降压是硬道理”，这句话有其合理性，但也有其前提条件，即应该首选A（ACEI/ARB）、C（CCB）、D（利尿剂）这些具有充分获益证据的药物降低血压，其他药物仅用于有特殊适应证以及少数难治性或顽固性高血压的治疗。
第三个时期，认识到更为严格的控制血压可以更为有效的减少高血压相关的致死致残。对这个问题的认识是一个渐进的过程。例如1977年JNC1指南提出“舒张压为105-119 mmHg的患者应予以治疗，舒张压为90-104 mmHg的患者若存在多种其他心血管危险因素也应考虑治疗”；1980年JNC2则建议“舒张压≥90 mmHg者即应考虑非药物或药物治疗”。至2003年JNC7指南将＜120-80 mmHg定义为正常血压，120-139/80-89 mmHg定义为高血压前期，并提出了将＜140/90 mmHg作为多数高血压患者的血压控制目标、部分高危患者应将血压降至＜130/80 mmHg。在近20年中这一观点一直占据主导地位。但近年来，随着SPRINT研究、STEP研究、BPLTTC最新荟萃分析等新研究结果的发表，越来越多的学者认识到将140/90 mmHg作为大多数患者的降压目标不能使患者获益最大化，血压管理策略正在进入一个新时期，＜130/80 mmHg可能将被国内外更多指南推荐为多数高血压患者的血压控制目标。
不仅如此，本届 ACC年会期间公布的CHAP研究对妊娠期高血压疾病进行了有益的探讨，改研究结果提示，对于血压轻度升高的妊娠女性，将血压控制在＜140/90 mmHg有助于改善母胎/母婴临床结局。这一结论对于完善妊娠期高血压疾病的血压管理策略具有重要意义。
从近年来国内外最新研究结果不难发现，更为积极地管理血压已经成为大趋势。无论是普通高血压患者还是老年患者，再到妊娠期高血压疾病，均应对血压进行更严格的控制，以便进一步降低血压升高相关的致死致残。
三、胆固醇
本届ACC年会期间公布了PACMAN AMI研究结果，结果提示在强效他汀治疗基础上加用PCSK-9抑制剂（阿利西尤单抗）不仅可以更大幅度地降低LDL-C水平（降幅85%，对照组降幅51%），更能够更为显著的缩小冠脉斑块体积。虽然受试者样本量不大、且为替代终点研究，仍然有力证实了胆固醇理论的正确性与逆转动脉粥样斑块的可行性，为强化降胆固醇治疗提供了又一项重要证据。
回顾历史，胆固醇管理也可以分为三个阶段：
其一，启蒙时代的困惑。上世纪六十年代弗莱明翰研究表明，血浆胆固醇水平增高与冠心病的发病率和死亡率密切相关，人们方开始关注这一重要危险因素并与之抗争。然而在随后的三十年中，降脂治疗却一路坎坷。在此期间先后完成了数十项较大规模的降脂治疗试验。始于1973年的奥斯陆一级预防试验表明，减少饮食中饱和脂肪酸与胆固醇摄入可以显著降低冠心病发病率和心血管事件发生率，有力论证了降低胆固醇水平对冠心病预防具有重要意义。然而，关于降脂药物的一系列研究结果却令人失望。例如应用安妥明进行的“WHO协作试验”、应用吉非贝齐进行的赫尔辛基心脏研究、应用考来烯胺进行的LRC-CPPT试验等一级预防研究，应用安妥明与烟酸进行的CDP等二级预防研究均未取得预期效果。这些早期研究显示，降脂药物干预可以降低胆固醇水平，使冠心病事件发生率明显下降，冠心病死亡率有降低趋势，但非心血管疾病死亡率却有所增加，总死亡率无下降甚至稍有增加。这些研究结果使得降脂治疗进入一个迷茫时期。
其二，他汀铸就辉煌。综合分析早期降脂治疗试验失败的原因，可能有以下两方面因素：即降低胆固醇的幅度不够大与药物相关性不良反应过多。由降脂药物所致的不良事件可能在很大程度上抵消了胆固醇降低的益处。1994年，伴随第一项他汀降脂试验4S研究的结束，重新坚定了我们与胆固醇抗争的信心，并由此开始了持续至今的“他汀革命”历程。在随后的十余年间，相继结束的以WOSCOPS、CARE、LIPID、PROVE-IT、TNT、IDEAL、ASTEROID、JUPITER等为代表的一系列他汀降脂试验有力证实，应用他汀类药物可以明显降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，且显著降低冠心病发病率、心血管病死亡率乃至全因死亡率，从而奠定了他汀在冠心病一、二级预防中的基石地位。
其三，非他汀类药物大放异彩。在冠心病治疗领域他汀固然取得了巨大成功，但这类药物似乎不应成为降脂治疗的唯一。虽然他汀具有显著的降胆固醇作用，但许多患者应用常规甚至较大剂量时其LDL-C水平仍不能达标，我们仍需要作用更强的降胆固醇药物单独或联合应用，籍以更为有效的降低胆固醇水平。新型降脂药的研发，为血脂异常以及心血管病防治提供了新希望。数种CETP抑制剂先后折戟沉沙，固然给人们留下诸多遗憾，但胆固醇吸收抑制剂与PCSK9抑制剂的上市则令人振奋。2010年与2014年应用依折麦布进行的SHARP研究与IMPROVE-IT研究先后取得阳性结论，初步论证了该药在降低胆固醇水平的同时可以带来临床终点获益。随后结束的FOURIER研究与ODYSSEY系列研究不仅进一步论证了非他汀类药物的重要临床地位，更强烈提示我们应该将胆固醇降至更低的水平，以期更为显著的降低ASCVD事件风险。
基于现有临床研究证据，国内外指南性文件对ASCVD二级预防中LDL-C的控制目标提出了越来越严格的推荐建议。对于确诊ASCVD的患者以及其他ASCVD极度高风险患者，建议将LDL-C控制目标值由＜1.8 mmol/L下调至＜1.4 mmol/L，对于复发冠脉事件风险非常高的患者甚至要求将LDL-C降至1.0 mmol/L以下。
四、糖尿病
近年来，关于糖尿病患者的防治策略不断发生着深刻变化。目前，糖尿病的治疗理念已经完成了从血糖达标为中心向以全面改善患者临床预后为中心的转变。100年前问世的胰岛素大大降低了因急性高血糖事件和代谢异常所致的不良事件发生率，显著延长了糖尿病患者的预期寿命。随后逐渐广泛应用的二甲双胍与磺脲等降糖药物则使得很多糖尿病患者免于发生微血管并发症与神经病变。在此背景下，大血管并发症已经成为2型糖尿病患者致死致残的主要原因。
既然糖尿病是心血管病的危险因素，积极控制血糖应该可以减少大血管并发症的发生，这是一个很简单的看似非常合理的推论。正因如此，国内外学者一度尝试通过强化降糖实现大血管并发症风险的降低。然而，从UGDP到UKPDS，再到ACCORD、ADVANCE与VADT等多项研究均未能证实严格控制血糖可以给患者带来大血管获益，甚至ACCORD研究发现强化降糖可以增加死亡率。既然通过降低血糖水平难以改善大血管预后，我们只有重新调整思路。于是，自2008年至2015年，“防控多重危险因素”成为了管理2型糖尿病患者的主基调。强化生活方式干预、强化降压、强化降胆固醇明显降低了糖尿病患者心血管事件风险，使之一度成为比降糖更重要的治疗措施。
2015年揭晓的EMPA REG研究与次年公布的LEADER研究证实在常规治疗基础上加用恩格列净或利拉鲁肽可以显著减少2型糖尿病患者心血管事件的发生，将糖尿病的药物治疗带入一个新的历史时期。2022年ADA诊疗标准的颁布，标志着由降糖达标为中心向以改善患者预后为中心转变的完成，血糖管理理念正在发生着根本性的改变。
纵观近年来的最新研究结论可以认为：适度下调高血压患者血压控制目标（例如＜130/80 mmHg）有助于更为有效的减少高血压相关靶器官损害的发生；在强化生活方式干预的基础上应用他汀或非他汀类药物进一步严格控制胆固醇可以更为显著的降低ASCVD事件风险；在降糖方面，血糖达标与降糖药物选择同样重要，以临床获益证据充分的降糖药物（GLP-1激动剂与SGLT-2抑制剂）为主、辅以其他降糖药物实现血糖达标，是全面改善2型糖尿病患者预后的最佳策略。
此即：“四高”均需严控，策略各不相同！
作者：郭艺芳
来源：郭艺芳心前沿 公众号
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