同期两篇Nature论文：发现并临床验证可减缓肿瘤生长、减少治疗抗性的抗癌药物

马斯洛

据世界卫生组织国际癌症研究署（WHO-IARC）发布的最新全球最新癌症负担数据，2020年全球新发癌症病例1929万例，2020年全球新增癌症死亡病例996万例。在全球范围内，随着人口老龄化的加剧，预计2040年相比2020年，癌症负担将增加50%，届时全新新发癌症病例数将达到近3000万。
癌症的发生发展，是一个涉及细胞多重调控通路的复杂的、多步骤的过程。随着癌症进展，它们会发生细胞层面的改变，称为上皮-间质转化（EMT），这一过程与肿瘤的起始、发展、侵袭、转移和对化疗及免疫疗法的抗性有关。令人遗憾的是，虽然在了解EMT在癌症中的作用及其调控机制方面已经取得了很大的进展，但尚未确定药物靶向EMT的治疗策略。
2023年8月2日，国际顶尖学术期刊 Nature 同期发表了两篇论文，这两项研究显示，一种治疗性单克隆抗体NP137在小鼠模型中能够抑制子宫内膜癌和皮肤癌肿瘤的生长和转移。其中一项研究还报道了该药物的首次人体临床试验，展示了它对晚期子宫内膜癌个体患者的作用，表明这一抗肿瘤策略值得进一步研究。
第一篇论文题为：Netrin-1 blockade inhibits tumour growth and EMT features in endometrial cancer，论文通讯作者来自法国里昂大学。

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第一篇论文题为：Pharmacological targeting of netrin-1 inhibits EMT in cancer，论文通讯作者来自比利时布鲁塞尔自由大学和法国里昂大学。

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肿瘤细胞通过上皮-间质转化（EMT）失去其上皮特征，并获得间充质特征。这一过程是肿瘤异质性的关键驱动因素，并与肿瘤的起始、进展、转移和抗癌治疗的耐药性有关。因此，阻断这一转变的疗法可能是癌症治疗的一个很有前景的研究方向。
值得注意的是，一种名为netrin-1的蛋白质已知在一些癌症中表达上调，并在肿瘤发展中有所作用。netrin-1是一种分泌蛋白，能促进中枢神经系统的轴束生长和细胞迁移。在多种癌症中，netrin-1显示出促癌活力，这被认为是由于netrin-1与其受体结合促进了细胞的生存。
这两项发表于 Nature 的最新研究共同表明，阻断netrin-1可以抑制上皮细胞间质转化，基于此开发的治疗性单克隆抗体——NP137，在小鼠模型中能够抑制子宫内膜癌和皮肤癌肿瘤的生长和转移。

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靶向netrin-1的治疗性单克隆抗体NP137可以抑制EMT
其中一项研究中，研究团队发现，netrin-1在人类子宫内膜癌中表达上调。在该疾病的小鼠模型中，研究团队证明阻断netrin-1的活性会触发癌细胞死亡，并抑制上皮细胞间质转化。
基于这些发现，研究团队在一项人体1期临床试验中调查了单克隆抗体NP137的治疗潜力，试验包含了14名晚期子宫内膜癌患者。研究结果显示，9名患者在注射了NP137后观察到了抗肿瘤反应，其中8名患者的疾病稳定下来，1名患者的肝转移灶缩小超过50%。
更重要的是，NP137被证明是安全的，接受治疗的患者没有明显不良反应。此外，在小鼠模型中，传统化疗药物（卡铂和紫杉醇）与NP137结合后，其治疗效果得到改善。这表明，NP137联合其他传统癌症治疗药物可以增强对癌细胞的杀伤作用。

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抗netrin-1治疗可抑制人类癌细胞中的EMT
在另一项研究中，研究团队发现，netrin-1在一个表现为自发性EMT的皮肤鳞状细胞癌（SCC）的原发性小鼠模型中表达上调，NP137介导的netrin-1抑制减少了发生EMT的细胞比例。换而言之，NP137治疗可以减少癌细胞转移的数量，同时增加了肿瘤对化疗的敏感性。
单细胞RNA测序显示，在对照鳞状细胞癌中存在不同的EMT状态，包括上皮细胞、早期和晚期杂交EMT，以及完整的EMT状态。相比之下，NP137治疗可以防止癌细胞向晚期EMT状态和持续的肿瘤上皮状态的进展。

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靶向netrin-1可减少皮肤鳞状细胞癌的转移，并使肿瘤细胞对化疗敏感
在EpCAM+肿瘤细胞中，在没有基质细胞的情况下，netrin-1及其受体UNC5B的敲低抑制了体外EMT，并调控了一种促进肿瘤上皮状态和限制EMT的共同基因特征。此外，为了评估netrin-1抑制与人类癌症的相关性，研究团队使用NP137治疗了用A549人癌细胞系移植的小鼠，证实netrin-1阻断抑制了这些肿瘤异种移植物的EMT过程。

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netrin-1的药理阻断可抑制晚期EMT，促进上皮性肿瘤状态
总的来说，这两项研究确定了一种靶向癌症EMT的药理学策略，证明单克隆抗体NP137可以通过netrin-1阻断抑制多种癌症的上皮-间质转化（EMT）过程，减少癌症转移并增强肿瘤对化疗的敏感性，为抗癌治疗开辟了新的治疗干预措施。
论文链接：
1. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06367-z
2. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06372-2
来源：生物世界 公众号
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