细胞焦亡在妇科疾病中的研究进展

蒲公英

随着分子生物技术的不断发展，许多新的细胞死亡方式被陆续发现，包括细胞坏死性凋亡（necroptosis）、细胞焦亡（pyroptosis）及铁死亡（ferroptosis）等 [1]。其中细胞焦亡是一种极具特色的细胞死亡方式，表现为细胞内外渗透压发生变化，细胞肿胀破裂，炎性因子和溶酶体等细胞内容物释放到细胞外，进而引起炎症级联反应 [2-3]。细胞焦亡发生时，虽然细胞染色质固缩，细胞的 DNA 损伤，但是其细胞核是完整的。目前研究发现，肿瘤细胞中存在焦亡相关的炎性小体，例如模式识别受体蛋白 3（nod-likereceptor protein 3, NLRP3）、黑色素瘤缺乏因子 2（absent inmelanoma 2, AIM2）等，这些炎性小体可引导半胱氨酸蛋白酶 -1（caspase-1）发生细胞焦亡 [4-5]。本文将对细胞焦亡及其在妇科疾病中的研究进展进行综述。
一、细胞焦亡机制
1996 年，Chen 等 [6] 研究发现，小鼠巨噬细胞在感染志贺氏菌后会发生细胞凋亡并伴随着白细胞介素 -1β（interleukin-1β, IL-1β）的释放。随后的研究发现，这种细胞死亡方式是一种不依赖于半胱氨酸蛋白酶 -3（caspase-3）而 与 caspase-1 活性相关的新的程序性细胞死亡。在caspase-3 缺失的巨噬细胞中，弗氏志贺氏菌诱导的巨噬细胞死亡仍能发生，但 caspase-1 特异性抑制剂处理或caspase-1 基因敲除之后，弗氏志贺氏菌引起的巨噬细胞死亡则被抑制。1999 年，Miao 等 [7] 对沙门杆菌感染的巨噬细胞的研究也证实了上述的发现，并进一步明确 caspase-1依赖的程序性细胞死亡会伴随大量促炎因子释放。2001 年，Brennan 等 [8] 首次提出用细胞焦亡来描述这种特殊的程序性细胞死亡方式。
细胞焦亡是一种以炎性小体激活为前提的细胞程序性死亡方式，表现为细胞膜上形成微孔和囊泡，细胞肿胀、破裂，并分泌促炎性反应的细胞因子，对邻近细胞产生促炎信号，最终使细胞发生渗透性崩解。这种炎性细胞死亡的同时，对机体产生危害，使疾病呈现出慢性持续进展状态 [9]。
细胞焦亡有依赖 caspase-1 的经典途径和依赖半胱氨酸蛋白酶 -4/-5/-11（caspase-4/-5/-11） 的非经典途径。经典细胞焦亡途径中，半胱氨酸蛋白酶 -1 的前体（pro-caspase-1）可以通过接头蛋白ASC（apoptosis-associatedspeck-like protein contain a CARD）与模式识别受体 1（nod-like receptor protein 1, NLRP1）、模式识别受体 3（nod-likereceptor protein 3，NLRP3）、模式识别受体 4（NLR familyCARD domain-containing protein 4, NLRC4）、黑色素瘤缺乏因子 2（absent in melanoma 2, AIM2）与 Pyrin 等间接相连，形成炎性小体，活化裂解 pro-caspase-1，形成具有活性的cleaved caspase-1，促进细胞膜穿孔及死亡；同时 clevedcaspase-1 剪切 IL-1β 和白细胞介素 -18（interleukin-18, IL-18）前体，促进 IL-1β 和 IL-18 生成释放到细胞外，扩大炎症反应 [10]。非经典细胞焦亡途径中，进入细胞内的细菌脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）直接与 capase-4/-5/-1 结合，并活化 GSDMD（Gasdermin D）蛋白介导细胞膜溶解与细胞焦亡，最终产生 IL-1β 并外释 [11]。
二、细胞焦亡与子宫内膜异位症
子宫内膜异位症是育龄期女性常见妇科疾病，发病率约为 6%~10%，不孕症女性中发病率高达 35%~50%，发病率逐年上升 [12]。其发生机制仍未明确。Sampson 等 [13]提出的经血逆流种植学说被广为接受，约 76%~90% 的育龄期女性发生经血逆流，逆流至盆腔经血中的子宫内膜细胞和间质细胞诱发免疫炎症反应是子宫内膜异位症发生的关键。当这些免疫细胞不能有效清除异位子宫内膜细胞时，会诱发机体免疫炎症反应，使机体处于长期慢性炎性状态。研究表明在子宫内膜异位症患者的子宫内膜、腹腔液和外周血中，炎症因子 IL-1β 和 IL-16 的表达水平升高，而这些因子又能激活巨噬细胞等炎症细胞释放炎性小体激活 caspase-1，活化的 caspase-1 促使了 GSDMD 介导的细胞焦亡通路参与子宫内膜异位症的发病机制 [14]。Zhang 等 [15]的研究表明在子宫内膜异位症相关炎症反应中，细胞内的铁过载激活了 caspase-3，活化的 caspase-3 切割了 GSDME（GasderminE）后，产生 N- 端，随之结合膜上的 4，5- 二磷酸磷脂酰肌醇，造成质膜穿孔，炎性物质释放，引发细 胞 焦 亡。Hang 等 [14] 的 研 究 显 示，TRIM24（tripartitemotif-containing 24）基因的缺失促进焦亡相关的炎症小体NLRP3 的泛素化，进而促使 caspase-1 的活化及 IL-1β 和IL-18 的分泌，同时伴有子宫内膜间质细胞的迁移。上述研究结果表明，细胞焦亡对子宫内膜异位症中的炎症反应产生了促进作用。
三、细胞焦亡与宫颈癌
宫颈癌的发病率和死亡率在全球均居女性恶性肿瘤第四位，在发展中国家高居第二位 [16]。人乳头瘤病毒（humanpapilloma virus, HPV）16 型和 18 型的持续性感染是宫颈癌的主要发生原因。在感染了 HPV 的细胞中，炎性小体AIM2 通过激活 caspase-1 促进肿瘤细胞焦亡来发挥抑癌作用 [17]。Tong 等 [18] 的研究结果发现丹参酮ⅡA 可通过调节miR-145/GSDMD 信号通路促进细胞焦亡，抑制肿瘤细胞增殖。经丹参酮Ⅱ A 处理后，在 Hela 细胞中，与焦亡相关的GSDMD、IL-18 及 IL-1β 蛋白的表达水平均升高。细胞焦亡依赖 GSDM 蛋白家族的成孔活性，通过 caspase-1 和炎性因子发挥作用，抑制了子宫颈癌的发生发展。
四、细胞焦亡与卵巢癌
卵巢癌是女性最常见的癌症之一，五年生存率低于45%[19]。研究表明通过诱导细胞焦亡能够抑制卵巢癌的发展，长链非编码 RNA 生长抑制特异性转录本 5（longnon-coding RNA growth arrest-specific transcript 5, lnc RNA-Gas5）能激活凋亡相关的斑点样蛋白、caspase-1 和 IL-1β，而 caspase-1 活 化 后 裂 解 GSDMD， 形 成 GSDMD-N 端 片段，GSDMD-N 特异性结合到细胞膜上，随后发生寡聚化，从而形成膜孔，导致细胞肿胀并发生焦亡，从而抑制卵巢癌细胞增殖 [20]。在 Qiao 等 [21] 的研究当中，新分子α-NETA 可通过激活 caspase-4 切割 GSDMD 直接诱导细胞焦亡，从而抑制上皮性卵巢癌细胞增殖。细胞焦亡对卵巢癌发展有抑制作用，随着对其机理的深入探讨，细胞焦亡途径为卵巢癌的诊断和治疗提供了不可估量的新方向。
五、细胞焦亡与子宫内膜癌
子宫内膜癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，在我国女性的生殖系统恶性肿瘤中排名第二位。内外源性的雌激素、遗传因素及癌基因突变等均在子宫内膜癌的发生中起着一定作用。子宫内膜的周期性变化也与慢性炎症的形成有关，Liu 等 [22] 的研究表明与焦亡相关的炎性小体 NLRP3 在子宫内膜癌中的表达明显增高，且增高程度与临床分期以及病理分期成正相关。Yang 等 [23] 的研究结果证实了在子宫内膜癌中，氢能诱导 GSDMD 途径介导细胞焦亡，进而抑制子宫内膜癌细胞的增殖、迁移和侵袭。Chang 等 [24] 发现在子宫内膜癌患者中，焦亡相关的炎性小体 AIM2、NLRP3表达水平显著高于正常组，且在子宫内膜癌的病例中，焦亡蛋白 NLRP3、GSDMD、caspase-1 和 IL-1β 的表达在不典型增生和癌组织中也明显高于良性子宫内膜组织。子宫内膜癌患者体内过度激活的炎性小体及焦亡相关蛋白，诱发了细胞焦亡，抑制子宫内膜癌的进展，为临床治疗提供具体靶点方向。
六、展望
细胞焦亡作为一种促炎程序性细胞死亡方式，依赖于GSDM 蛋白家族，通过多种 caspase 和炎性因子发挥作用，参与了妇科疾病的发生与发展。然而，影响妇科疾病的焦亡相关具体通路机制尚未被完全阐释。目前的研究表明，焦亡和炎性小体参与子宫内膜异位症和妇科恶性肿瘤，诱导异位子宫内膜细胞和肿瘤细胞的焦亡，可作为子宫内膜细胞异位症和妇科肿瘤的一种可行的治疗方法。虽然目前已知部分 GSDM 蛋白家族成员可以引发焦亡参与肿瘤的治疗，但如何精确地调控其表达水平促进肿瘤细胞死亡，以及同时避免利于肿瘤发生的微环境的产生，仍然是今后肿瘤治疗的关键所在。由于细胞焦亡在不同妇科疾病中的表达和活性是不同的，所发挥的作用也不同。因此，对于细胞焦亡在妇科疾病的发病机制、诊断与治疗中的应用，还需要通过更深层次、更加全面的研究来明确。
作者:黄怡 李瑞云 杨媛
来源：中国妇产科临床杂志 2022 年 7 月 第 23 卷 第 4 期
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