早期子宫内膜癌及子宫内膜非典型增生患者保留生育功能治疗后的妊娠策略

党参

近年来，早期子宫内膜癌（endometrial carcinoma, EC）及子宫内膜非典型增生（atypical endometrial hyperplasia, AEH）在年轻女性中的发病率逐渐升高，其中 70% 的育龄期患者在确诊时尚有生育需求，诸多研究及临床实践已证实以保留生育功能为目的的大剂量孕激素治疗对早期 EC及 AEH 患者是安全有效的，但在病变缓解后如果不能尽快妊娠，存在病变复发风险 [1-2]。临床数据显示早期 EC 及 AEH 患者保留生育功能治疗后，26.7% 的患者能够成功妊娠，20.5% 的患者获得活产 [3]。而关于这部分患者的备孕时机掌握、妊娠方式选择、备孕期间疾病复发风险监控及预防，以及生育力保存等问题上，尚无完善证据和统一结论，也是目前的研究热点。本文就此进行论述和探讨。
一、保留生育功能治疗后的妊娠时机及助孕原则
早期 EC 和 AEH 患者保留生育功能治疗后达病变完全缓解者仍有高达 15.8% ~ 35.2% 的复发率，且复发概率随时间推移而增加，中位复发时间在病变缓解后的 16 个月，因此建议子宫内膜病变缓解后尽早妊娠[4]。尽早接受辅助生殖技术（assisted reproductive technology, ART）助孕则更有利于获得活产 [5]。中国研究型医院学会妇产科专业委员会专家共识提出，孕激素治疗过程中两次子宫内膜活检阴性后可准予妊娠，但对于有强烈生育愿望的高龄（年龄超过 40 岁）患者，若病理类型为 AEH 或高分化子宫内膜样癌且无复发史，可在第一次达到病变完全缓解后即开始备孕，以避免年龄增长所致生育力丧失 [6]。
生育力评估应和病情评估同时贯穿保留生育治疗的始终，根据生育力情况实施助孕，无不孕症病史、年轻（年龄不足 35 岁）、卵巢储备正常、排卵规律、男方无不育因素的患者可考虑自然受孕，但受孕时间可能较长且不确定，面临孕前疾病复发风险。对于排卵异常者，建议诱导排卵、指导性生活，在积极备孕 3 个月后仍未孕者，建议采用 ART 助孕，争取更多妊娠机会。若患者存在各种可能导致不孕的因素，如肥胖、多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome, PCOS）、卵巢储备功能下降、输卵管不通、子宫内膜薄、高龄及男性不育因素，可直接采用 ART 助孕。
ART 包括人工授精（artificial insemination, AI）和体外受精 - 胚胎移植（in vitro fertilization-embryo implantation, IVF-ET）。人工授精适用于输卵管通畅，精液常规提示弱精子症或具备人工授精指征者，受到多种因素影响，人工授精的平均妊娠率为10% ~ 15%，3~6 个周期未妊娠者建议接受 IVF-ET治疗。对于输卵管不通、高龄、严重的男性少弱精子症及既往有不孕史的夫妇可以直接选择 IVF-ET助孕。各种助孕方案使用原则除考虑一般治疗原则外，还应考虑尽量缩短病变缓解至妊娠的时间，需密切关注子宫内膜情况。
二、保留生育功能治疗后 IVF-ET 助孕策略
早期 EC 和 AEH 患者保留生育功能治疗后的辅助生殖需要关注促排卵方案选择，优化胚胎移植策略，重视助孕间隔周期监测，积极预防子宫内膜病变复发。
1. 卵巢刺激方案选择：美国康奈尔医学院学者建议采用来曲唑联合促性腺激素的卵巢刺激方案，该方案使促排卵周期内的雌激素峰值水平接近自然周期，从而避免过高雌激素引起病变复发 [7]。此外，来曲唑有助于诱导单卵泡发育，尤其适用于合并 PCOS 者。多项研究发现来曲唑联合促性腺激素的方案既能减少雌激素暴露，又不影响卵母细胞质量、受精率和获胚数，提示曲唑在雌激素依赖性肿瘤患者辅助生殖方面的应用优势 [8]。
促性腺激素释放素（gonadotropin-releasing hormone, GnRH）激动剂可用于 EC 和 AEH 患者的保守治疗，在长方案及和超长方案促排卵过程中，通过对垂体降调节，下调卵巢激素水平，可以抑制子宫内膜增生，超长方案中较长时间的降调节还可以降低保守治疗中药物蓄积对子代的影响 [9]。但是在超促排卵过程中，需要根据卵泡生长情况给予不同剂量的促性腺激素，雌激素峰值浓度甚至可达到18 350 pmol/L 以上，因此在临床实践中需要控制促性腺激素的用量，注意监测子宫内膜情况。
GnRH 拮抗剂能够迅速结合 GnRH 受体，减少卵泡暴露时间，避免对垂体和卵巢产生抑制作用，故对于卵巢储备功能不足患者具有一定优势，同样可用于生育年龄较晚的保留生育功能治疗后患者。相较于长方案，拮抗剂方案使用促性腺激素的时间和剂量更少，促排卵周期内的雌激素浓度较低，在冻胚移植周期中，两者的临床妊娠率无明显差异 [10]。因此，该方案在肿瘤患者助孕中的应用值得进一步探究。
近年来提出的黄体期促排卵、高孕激素下促排卵方案为此类患者提供了更多选择。黄体期促排卵即在黄体期的高孕酮状态下进行超促排卵，由此发展的高孕激素下促排卵方案，不仅适用于卵巢功能低下、高龄女性，同样适用于无新鲜胚胎移植要求的早期 EC 和 AEH 患者。研究发现高孕激素下促排卵方案能够有效改善此类患者的助孕结局，且不增加疾病复发风险 [11]。其缺点为无法在取卵周期进行新鲜胚胎移植，延长了妊娠时间。
此外，“随机启动卵巢刺激”方案可以在短期内成功获取一定数量的卵母细胞，通常适用于需要紧急保留生育力的情况 [12]。而对于部分既往月经不规律者，如 PCOS 患者，在确定性激素水平处于早卵泡期并排除妊娠的前提下，可以随时启动超排卵治疗，而不影响胚胎移植。
2. 辅助生殖过程中子宫内膜保护：斯坦福大学医学院学者建议在促排卵过程中同时使用左炔诺孕酮宫内节育系统（曼月乐）保护子宫内膜，此方式与高孕激素下促排卵方案有类似之处 [13]。其使用可使循环内的雌激素峰值水平下降 20.93%，有助于保护子宫内膜，更适合于卵巢功能低下，需要多次超促排卵的患者 [14]。除此之外，在 ART 实施过程中，可能由于各种原因中断助孕周期，此时建议在月经后半周期加用口服孕激素治疗 12 ~ 14 d，预防子宫内膜病变复发。
3. 胚胎移植策略：在超促排卵周期根据子宫内膜情况，争取行新鲜胚胎移植，缩短达到妊娠的时间。需要冷冻胚胎移植者建议采用自然周期进行子宫内膜准备，合并 PCOS 或排卵障碍者可选择来曲唑诱导排卵方案进行内膜准备。对于上述两种方案卵泡及子宫内膜生长欠佳者，可以考虑人工周期胚胎移植。多次促排卵患者需严密监测子宫内膜状态，建议在胚胎移植前进行子宫内膜活检除外子宫内膜病变复发。
三、早期 EC 和 AEH 患者的生育力保存措施
目前，女性生育力保存相关技术主要涉及胚胎冷冻、卵子冷冻、卵巢组织冷冻及相关衍生技术如卵母细胞体外成熟（in vitro maturation, IVM）、卵泡培养等。根据国内外生育力保存指南建议，卵子冷冻保存与胚胎冷冻保存都是生育力保存的一线方案，主要针对已有正常月经周期，有自主卵泡发育的女性，视婚姻状态选择卵子或胚胎冷冻 [12]。卵巢组织冷冻适用于青春期前儿童和不具备足够时间进行超促排卵而又需要紧急生育力保存的患者。由于大部分早期 EC 和 AEH 均为雌激素依赖性，在病变未缓解前不主张行胚胎、卵母细胞冷冻保存。保守治疗达到病变完全缓解后，未婚女性可以根据个人意愿选择卵母细胞冻存；IVM 技术通过不使用或仅使用少量促性腺激素超排卵，从卵巢中获取未成熟卵子进行体外培养成熟，此过程中体内雌激素水平轻度升高，因此适用于雌激素敏感性肿瘤患者的生育力保存，但是 IVM 技术在体外培养获得的成熟卵母细胞，受精后的胚胎质量及移植后的妊娠率与体内成熟卵母细胞相比较低 [12]。另外，也需特别告知患者如果子宫病变复发行子宫切除后，遵照国家禁止代孕的规定，冷冻卵子无法使用。
四、保留生育功能治疗后的妊娠安全性
控制性超促排卵时子宫内膜短时间处于高雌激素环境，是否增加肿瘤复发风险尚无定论。现有的观察性研究数据未发现保守治疗后接受 ART的女性复发风险增加 [15]。临床实践也表明辅助生殖药物的使用在一定程度上是安全的，但要谨慎其用量，未来仍需要大规模研究明确总促性腺激素使用的安全性、孕激素方案保护内膜的有效性、放置左炔诺孕酮宫内节育系统同时促排卵的必要性之间的辩证关系。
另有研究发现，此类患者的复发率随 IVF 次数增加及随访时间延长而升高，而妊娠率并未通过增加 IVF 周期数而改善，因此在助孕过程中，需要动态评估权衡患者再次助孕的生育机会与病变复发的风险，适时终止保守治疗进行根治手术 [16]。如促排卵时间较长或次数较多，建议在胚胎移植前再次进行子宫内膜活检明确内膜状况。这也强调了肿瘤学专家和生殖科专家之间密切合作、共同决策的重要性。
此外，两项国外研究及本团队前期研究均发现，妊娠对子宫内膜病变患者有着积极影响，保留生育功能治疗后成功妊娠者复发率低于妊娠失败者，且无复发生存期更长 [17-19]。因妊娠本身会增加内源性孕激素作用时间，从而降低复发风险。尽管如此，妊娠期间也应继续定期随访肿瘤状况，随访间隔为 6 个月。
综上所述，为了实现子宫内膜癌及癌前病变患者的生育愿望，专科医生在开展保留生育功能治疗时，需结合个体健康状况仔细评估患者生育潜力，恰当地指导患者尽快妊娠，积极且谨慎地应用辅助生殖技术，综合考虑患者的子宫内膜状况、年龄及体质指数、合并疾病和生育意愿等制定个体化助孕措施，助孕过程中持续严密监测，在保证肿瘤患者治疗安全的前提下改善患者生育结局。
文章来源：中国妇产科临床杂志 2023 年 3 月 第 24 卷 第 2 期
作者：范源 、田莉
来源：中国妇产科临床杂志  公众号
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