HPV 在女性外阴病变中的研究进展
人 乳头 瘤 病 毒（human papillomavirus, HPV）是一种属于乳多空病毒科的乳 头瘤空泡病毒 A 属的双链环状DNA 无包膜病毒，对人体皮肤和黏膜组织感染具有特异性，不仅在宫颈病变中发挥重要作用，在女性生殖器官、肛周、口腔等皮肤黏膜病变中也有一定的作用，可导致多种癌前病变与癌 。国内外均有报道在外阴病变中检出 HPV，HPV感染可能与外阴病变相关，但对 HPV 与外阴硬化性苔藓及外阴单纯性苔藓的相关性尚存在争议，HPV 在外阴病变中的具体作用机制也未完全阐明。本文对 HPV 在女性外阴病变中的研究进展综述如下。一、HPV 与外阴上皮内非瘤样病变
研究表明外阴上皮内非瘤样病变（non-neoplasticepithelial disorders of the vulva, NNEDV）可能与感染有关，其中 HPV 在 NNEDV 中的阳性率为 14% ~55%，HPV 感染可能是 NNEDV 的病因之一 。目前对于 HPV 与 NNEDV的相关性尚存在争议，HPV 在 NNEDV 中具体作用机制报道较少。
1. HPV 与外 阴硬化性苔藓（vulvar lichen sclerosus,VLS）：VLS 是一种慢性炎性疾病，发病率为 2%~7%，且逐年升高，在青春期前女童和绝经后妇女中发病率达到高峰 。VLS 的病因尚不清楚，可能与 HPV、疏螺旋体、EB病毒的感染有关 。HPV 与 VLS 的相关性尚存在争议。据报道，VLS 患者中 HPV 的总体阳性率为 0%~80%，中位数为 22%，在女性 VLS 患者中 HPV 阳性率为 0%~52%，中位数为 8%。在有和无外阴上皮内瘤变的 VLS 中，HPV 阳性率中位数无显著差异，说明 HPV 在 VLS 中的作用不受外阴上皮内瘤变的影响。HPV 在 VLS 中主要为单一基因型感染，检测到的主要为高危型 HPV，其中 HPV16 最为常见，占 64%，HPV16、18 共占 69%，检测到的低危型 HPV 中主要是 HPV6、11。研究表明，HPV 感染与儿童 VLS 有关，检测到的高危型 HPV 占 55%，儿童接种 HPV 疫苗后可有效预防 VLS，其中接种二价疫苗可预防 63% 的 VLS，接种四价疫苗可预防 78% 的 VLS，接种非价疫苗可预防 88% 的VLS。使用治疗 HPV 感染的咪喹莫特可有效治疗 VLS，这表明治疗 HPV 感染可以有效缓解 VLS 症状 。以上报道都说明了 HPV 感染可能与 VLS 相关。
有学者认为，女性 VLS 人群中 HPV 中位阳性率为8%，相比 HPV 在一般人群中的全球患病率 11.7%，HPV 与VLS 的相关性不显著。另有学者认为这种情况可能是因为HPV 在 VLS 中的阳性率被低估了。既往研究中外阴 HPV检测的手段不同于宫颈脱落细胞检测，而是通过取外阴组织活检检测，因此，取材时间、取材部位、组织处理、检测方法均对 HPV 检出率有影响，均可能造成 HPV 在 VLS中的阳性率被低估。主要的原因有：HPV 感染可能存在于局部，如取材时没有全面评估或多点取材，取材在无 HPV感染的区域；一般取材后对组织进行福尔马林固定和石蜡包埋，而福尔马林固定可能会对 HPV-DNA 造成广泛损伤；一些研究对 HPV 的检测具有选择性，如只检测常见的几种高危型；VLS 病程一般较长，VLS 的诊断可能延迟于 HPV清除，HPV 感染可能在活检前被清除，从而导致 HPV 阴性病例，低估了阳性率 。
对 HPV 感染与 VLS 相关性的另一个争议在于 HPV 感染与 VLS 发生的时间顺序，有学者认为 HPV 感染继发于VLS，也有学者认为 HPV 感染引发免疫反应而引起 VLS。VLS 患者可能会使用免疫抑制药物，在长期局部使用皮质类固醇治疗后的 VLS 的患者中，HPV 阳性率及组织中 HPV感染的病理及临床特征增加，长期 VLS 状态及免疫抑制药物的使用可能有利于外阴皮肤黏膜发生 HPV 感染，认为HPV 感染继发于 VLS。另有学者认为这种现象也可能是免疫抑制药物对 HPV 起到激活或再激活的作用 ，即 HPV 感染在 VLS 发生之前就存在，而 VLS 的病程较长，HPV 可能会被暂时清除或抑制，免疫抑制药物的应用激活或重新激活了潜在的 HPV 感染，认为 HPV 感染先于 VLS 发生。
HPV 在 VLS 的进展中可能也起到一定作用，研究表明，在患有 VLS 的儿童中致癌的高危型 HPV 检出率更高，HPV 可能在长期 VLS 中增加癌变风险，其中 HPV16、18更有可能促进癌变过程，其具体机制尚未阐明，可能的机制有 HPV 引起 VLS 发生瘤变进而恶变、HPV 增强了 VLS致癌的机制及类似于 HPV 导致其他生殖道肿瘤的模式 。
2. HPV 与外阴慢性单纯性苔藓（vulvar lichen simplexchronicus, VSH）：VSH 既往也称外阴鳞状上皮增生或增生性营养不良，发病率低，好发于老年女性，认为其恶变率低。其发病原因不明，目前认为可能与遗传、过敏体质、精神因素、外阴局部环境等因素有关 。既往有研究认为，增生性营养不良与 HPV-16 感染关系非常密切，HPV-16 感染是促进棘细胞和基底细胞增生的重要因素 ，但目前关于 HPV 与 VSH 的相关研究鲜有报道。
二、HPV与外阴上皮内瘤变（vulva intraepithelialneoplasia, VIN）及外阴鳞状细胞癌（vulvar squamous cellcarcinoma, VSCC）
根据 2020 年 WHO 及 2015 年国际外阴女性生殖器官疾病研究协会（international society for the study of vulvovaginal disease,ISSVD）的分类，VIN 可分为 HPV 依赖型外阴上皮内瘤变和非 HPV 依赖型外阴上皮内瘤变。HPV 依赖型 VIN 按照组织学提示的病变程度分为低级别鳞状上皮内瘤变（low-gradesquamous intraepithelial neoplasia, LSIL）和高级别鳞状上皮内瘤变（high-grade squamous intraepithelial neoplasia, HSIL）。目前认为 LSIL 有自行消退的可能，为非癌前病变，HSIL 为癌前病变，对应 VSCC 发生途径中的 HPV 依赖途径，非 HPV依赖型 VIN 较少见，通常认为是与 HPV 无关的癌前期病变，对应 VSCC 发生途径中的非 HPV 依赖途径 。HPV感染对外阴不同部位发生 VSCC 的致病机制可能不同，有研究表明，在**处，HPV 阴性 VSCC 的比例显著高于 HPV阳性的 VSCC，而在会阴处，HPV 阳性 VSCC 比例更高 。
1. HPV 依赖型外阴上皮内瘤变（HPV-associatedVIN）：VIN 的发生由感染高危型 HPV 导 致，HPV16 最为 常 见， 占 77.2%，其次是 HPV33 占 10.6%，HPV18 占2.6%。目前认为致病机制是高危型 HPVE6、E7 蛋白介导细胞过度增殖及持续 HPV 感染抑制局部免疫反应，抑制HPV 清除，增高组织病变风险 。HPV 在 VIN 进展及复发过程中也可能发挥作用，HPV 依赖型 VIN 较非 HPV 依赖型 VIN 进展为浸润性外阴癌的可能更低 。HPV31、33基因型在复发和恶性转变的 HPV 相关型 VIN 中阳性率更高，可能与 HSIL 进展及复发相关 。24.9% 的外阴癌与HPV 感染相关，发病率的升高也与 HPV 感染有关 。高达 40% 的 VSCC 通过 HPV 依赖途径发生，HPV16 是这种途径中最常见的亚型，其次是 HPV18 和 HPV33。HPV阳性 VSCC 中，HPV 可能通过蛋白质泛素化、抗原呈递途径、吞噬体成熟途径、干扰素信号途径、调节免疫细胞激活等途径来促进 VSCC 的发生 。
2. 非 HPV 依赖型外阴上皮内瘤变（HPV-independent VIN）：包括分化型外阴病变（differentiated VIN, dVIN）、外 生 性 分 化 型 外 阴 病 变（exophytic differentiated VINlesion, DEVIL）、分化型外阴棘皮病（vulvar acanthosis withaltereddifferentiation, VAAD）。其中 dVIN 是具侵袭性的外阴癌前期病变，DEVIL 是侵袭性较小的角化型鳞状细胞癌的癌前期病变，VAAD 是疣状癌的癌前期病变。HPV 阴性 VSCC 常 由 dVIN 进 展 而 来，dVIN 常 与 VLS 相 关， 约60% 的 VSCC 组织临近存在 VLS 病理改变，合并 VLS 可能是促进 dVIN 进展为 VSCC 的 因 素 之 一， 女 性 VLS 癌变率为 3.5% ~ 6.7%，VLS 致癌有时间依赖性，致癌风险随着确诊 VLS 的时间增加 。非 HPV 依赖型 VIN 的致病机制尚未完全明确，目前认为与多种基因突变相关，而与HPV 无关。研究表明，dVIN 的发生主要与 P53 突变有关，DEVIL 和 VAAD 的发生与 P53 突变无关，DEVIL 可能与PIK3CA、ARID2、HRAS、BRAF 突 变 有 关，VAAD 可 能与 HRAS、NOTCH1、PIK3CA、ARID2、P53 野生型突变有关 。dVIN 相关 VSCC 还可能与代谢途径相关，通过代谢重编而维持肿瘤细胞的增殖和生存 。
综上所述，HPV 与外阴硬化性苔藓及外阴单纯性苔藓的相关性尚存在争议，HPV 在其中的作用机制尚不清楚。高危型 HPV 与高级另外阴鳞状上皮内病变密切相关，外阴癌与 HPV 之间的关系也较为明确，认为外阴癌通过 HPV依赖途径和非 HPV 依赖途径两种方式发生。目前研究表明 HPV 阴性外阴病变较 HPV 阳性外阴病变更易发生恶性进展及复发，外阴硬化性苔藓在外阴上皮内瘤变恶性进展中可能起一定作用，而外阴上皮内非瘤样病变症状不典型，确诊率相对较低，因此，外阴上皮内非瘤样病变应受到更多关注。HPV 与外阴上皮内非瘤样病变是否相关、HPV 在外阴病变中的感染特点、HPV 在外阴病变恶性进展及复发中发挥作用的具体机制有待进一步探索。
作者：党晓庆、 王志莲
来源：中国妇产科临床杂志 公众号
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