HPV 在女性外阴病变中的研究进展

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人 乳  头 瘤 病 毒（human papillomavirus, HPV）是一种属于乳多空病毒科的乳 头瘤空泡病毒 A 属的双链环状DNA 无包膜病毒，对人体皮肤和黏膜组织感染具有特异性，不仅在宫颈病变中发挥重要作用，在女性生殖器官、肛周、口腔等皮肤黏膜病变中也有一定的作用，可导致多种癌前病变与癌 [1]。国内外均有报道在外阴病变中检出 HPV，HPV感染可能与外阴病变相关，但对 HPV 与外阴硬化性苔藓及外阴单纯性苔藓的相关性尚存在争议，HPV 在外阴病变中的具体作用机制也未完全阐明。本文对 HPV 在女性外阴病变中的研究进展综述如下。
一、HPV 与外阴上皮内非瘤样病变
研究表明外阴上皮内非瘤样病变（non-neoplasticepithelial disorders of the vulva, NNEDV）可能与感染有关，其中 HPV 在 NNEDV 中的阳性率为 14% ~55%，HPV 感染可能是 NNEDV 的病因之一 [2]。目前对于 HPV 与 NNEDV的相关性尚存在争议，HPV 在 NNEDV 中具体作用机制报道较少。
1. HPV 与外 阴硬化性苔藓（vulvar lichen sclerosus,VLS）：VLS 是一种慢性炎性疾病，发病率为 2%~7%，且逐年升高，在青春期前女童和绝经后妇女中发病率达到高峰 [3]。VLS 的病因尚不清楚，可能与 HPV、疏螺旋体、EB病毒的感染有关 [4]。HPV 与 VLS 的相关性尚存在争议。据报道，VLS 患者中 HPV 的总体阳性率为 0%~80%，中位数为 22%，在女性 VLS 患者中 HPV 阳性率为 0%~52%，中位数为 8%。在有和无外阴上皮内瘤变的 VLS 中，HPV 阳性率中位数无显著差异，说明 HPV 在 VLS 中的作用不受外阴上皮内瘤变的影响。HPV 在 VLS 中主要为单一基因型感染，检测到的主要为高危型 HPV，其中 HPV16 最为常见，占 64%，HPV16、18 共占 69%，检测到的低危型 HPV 中主要是 HPV6、11[5]。研究表明，HPV 感染与儿童 VLS 有关，检测到的高危型 HPV 占 55%，儿童接种 HPV 疫苗后可有效预防 VLS，其中接种二价疫苗可预防 63% 的 VLS，接种四价疫苗可预防 78% 的 VLS，接种非价疫苗可预防 88% 的VLS[6]。使用治疗 HPV 感染的咪喹莫特可有效治疗 VLS，这表明治疗 HPV 感染可以有效缓解 VLS 症状 [7]。以上报道都说明了 HPV 感染可能与 VLS 相关。
有学者认为，女性 VLS 人群中 HPV 中位阳性率为8%，相比 HPV 在一般人群中的全球患病率 11.7%，HPV 与VLS 的相关性不显著。另有学者认为这种情况可能是因为HPV 在 VLS 中的阳性率被低估了。既往研究中外阴 HPV检测的手段不同于宫颈脱落细胞检测，而是通过取外阴组织活检检测，因此，取材时间、取材部位、组织处理、检测方法均对 HPV 检出率有影响，均可能造成 HPV 在 VLS中的阳性率被低估。主要的原因有：HPV 感染可能存在于局部，如取材时没有全面评估或多点取材，取材在无 HPV感染的区域；一般取材后对组织进行福尔马林固定和石蜡包埋，而福尔马林固定可能会对 HPV-DNA 造成广泛损伤；一些研究对 HPV 的检测具有选择性，如只检测常见的几种高危型；VLS 病程一般较长，VLS 的诊断可能延迟于 HPV清除，HPV 感染可能在活检前被清除，从而导致 HPV 阴性病例，低估了阳性率 [5]。
对 HPV 感染与 VLS 相关性的另一个争议在于 HPV 感染与 VLS 发生的时间顺序，有学者认为 HPV 感染继发于VLS，也有学者认为 HPV 感染引发免疫反应而引起 VLS。VLS 患者可能会使用免疫抑制药物，在长期局部使用皮质类固醇治疗后的 VLS 的患者中，HPV 阳性率及组织中 HPV感染的病理及临床特征增加，长期 VLS 状态及免疫抑制药物的使用可能有利于外阴皮肤黏膜发生 HPV 感染，认为HPV 感染继发于 VLS。另有学者认为这种现象也可能是免疫抑制药物对 HPV 起到激活或再激活的作用 [8]，即 HPV 感染在 VLS 发生之前就存在，而 VLS 的病程较长，HPV 可能会被暂时清除或抑制，免疫抑制药物的应用激活或重新激活了潜在的 HPV 感染，认为 HPV 感染先于 VLS 发生。
HPV 在 VLS 的进展中可能也起到一定作用，研究表明，在患有 VLS 的儿童中致癌的高危型 HPV 检出率更高，HPV 可能在长期 VLS 中增加癌变风险，其中 HPV16、18更有可能促进癌变过程，其具体机制尚未阐明，可能的机制有 HPV 引起 VLS 发生瘤变进而恶变、HPV 增强了 VLS致癌的机制及类似于 HPV 导致其他生殖道肿瘤的模式 [5]。
2. HPV 与外阴慢性单纯性苔藓（vulvar lichen simplexchronicus, VSH）：VSH 既往也称外阴鳞状上皮增生或增生性营养不良，发病率低，好发于老年女性，认为其恶变率低。其发病原因不明，目前认为可能与遗传、过敏体质、精神因素、外阴局部环境等因素有关 [9]。既往有研究认为，增生性营养不良与 HPV-16 感染关系非常密切，HPV-16 感染是促进棘细胞和基底细胞增生的重要因素 [10]，但目前关于 HPV 与 VSH 的相关研究鲜有报道。

二、HPV与外阴上皮内瘤变（vulva intraepithelialneoplasia, VIN）及外阴鳞状细胞癌（vulvar squamous cellcarcinoma, VSCC）
根据 2020 年 WHO 及 2015 年国际外阴女性生殖器官疾病研究协会（international society for the study of vulvovaginal disease,ISSVD）的分类，VIN 可分为 HPV 依赖型外阴上皮内瘤变和非 HPV 依赖型外阴上皮内瘤变。HPV 依赖型 VIN 按照组织学提示的病变程度分为低级别鳞状上皮内瘤变（low-gradesquamous intraepithelial neoplasia, LSIL）和高级别鳞状上皮内瘤变（high-grade squamous intraepithelial neoplasia, HSIL）。目前认为 LSIL 有自行消退的可能，为非癌前病变，HSIL 为癌前病变，对应 VSCC 发生途径中的 HPV 依赖途径，非 HPV依赖型 VIN 较少见，通常认为是与 HPV 无关的癌前期病变，对应 VSCC 发生途径中的非 HPV 依赖途径 [11-12]。HPV感染对外阴不同部位发生 VSCC 的致病机制可能不同，有研究表明，在**处，HPV 阴性 VSCC 的比例显著高于 HPV阳性的 VSCC，而在会阴处，HPV 阳性 VSCC 比例更高 [13]。
1. HPV 依赖型外阴上皮内瘤变（HPV-associatedVIN）：VIN 的发生由感染高危型 HPV 导 致，HPV16 最为 常 见， 占 77.2%，其次是 HPV33 占 10.6%，HPV18 占2.6%[14]。目前认为致病机制是高危型 HPVE6、E7 蛋白介导细胞过度增殖及持续 HPV 感染抑制局部免疫反应，抑制HPV 清除，增高组织病变风险 [15-16]。HPV 在 VIN 进展及复发过程中也可能发挥作用，HPV 依赖型 VIN 较非 HPV 依赖型 VIN 进展为浸润性外阴癌的可能更低 [17]。HPV31、33基因型在复发和恶性转变的 HPV 相关型 VIN 中阳性率更高，可能与 HSIL 进展及复发相关 [18]。24.9% 的外阴癌与HPV 感染相关，发病率的升高也与 HPV 感染有关 [15]。高达 40% 的 VSCC 通过 HPV 依赖途径发生，HPV16 是这种途径中最常见的亚型，其次是 HPV18 和 HPV33[19]。HPV阳性 VSCC 中，HPV 可能通过蛋白质泛素化、抗原呈递途径、吞噬体成熟途径、干扰素信号途径、调节免疫细胞激活等途径来促进 VSCC 的发生 [14]。
2. 非 HPV 依赖型外阴上皮内瘤变（HPV-independent VIN）：包括分化型外阴病变（differentiated VIN, dVIN）、外 生 性 分 化 型 外 阴 病 变（exophytic differentiated VINlesion, DEVIL）、分化型外阴棘皮病（vulvar acanthosis withaltereddifferentiation, VAAD）。其中 dVIN 是具侵袭性的外阴癌前期病变，DEVIL 是侵袭性较小的角化型鳞状细胞癌的癌前期病变，VAAD 是疣状癌的癌前期病变。HPV 阴性 VSCC 常 由 dVIN 进 展 而 来，dVIN 常 与 VLS 相 关， 约60% 的 VSCC 组织临近存在 VLS 病理改变，合并 VLS 可能是促进 dVIN 进展为 VSCC 的 因 素 之 一， 女 性 VLS 癌变率为 3.5% ~ 6.7%，VLS 致癌有时间依赖性，致癌风险随着确诊 VLS 的时间增加 [20]。非 HPV 依赖型 VIN 的致病机制尚未完全明确，目前认为与多种基因突变相关，而与HPV 无关。研究表明，dVIN 的发生主要与 P53 突变有关，DEVIL 和 VAAD 的发生与 P53 突变无关，DEVIL 可能与PIK3CA、ARID2、HRAS、BRAF 突 变 有 关，VAAD 可 能与 HRAS、NOTCH1、PIK3CA、ARID2、P53 野生型突变有关 [21]。dVIN 相关 VSCC 还可能与代谢途径相关，通过代谢重编而维持肿瘤细胞的增殖和生存 [14]。
综上所述，HPV 与外阴硬化性苔藓及外阴单纯性苔藓的相关性尚存在争议，HPV 在其中的作用机制尚不清楚。高危型 HPV 与高级另外阴鳞状上皮内病变密切相关，外阴癌与 HPV 之间的关系也较为明确，认为外阴癌通过 HPV依赖途径和非 HPV 依赖途径两种方式发生。目前研究表明 HPV 阴性外阴病变较 HPV 阳性外阴病变更易发生恶性进展及复发，外阴硬化性苔藓在外阴上皮内瘤变恶性进展中可能起一定作用，而外阴上皮内非瘤样病变症状不典型，确诊率相对较低，因此，外阴上皮内非瘤样病变应受到更多关注。HPV 与外阴上皮内非瘤样病变是否相关、HPV 在外阴病变中的感染特点、HPV 在外阴病变恶性进展及复发中发挥作用的具体机制有待进一步探索。
作者：党晓庆、 王志莲
来源：中国妇产科临床杂志 公众号
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