【艺语芳评】降糖与退热：治标？治本？标本兼治？

人参

如果接诊一位肺感染伴高热的患者，为了减少体温过高对身体的伤害，当然会使用退热药，这是无可厚非的。但是大家都知道，仅仅用药退热是不够的，因为发热是“标”，肺感染才是“本”，仅退热不抗感染就是治标不治本，解决不了根本问题。
2型糖尿病同样也是如此。
高血糖只是2型糖尿病的表现之一，是“标”，不是“本”。2型糖尿病的“本”是什么？目前仍未完全阐明，但胰岛素抵抗肯定是最重要的机制之一。对于一位2型糖尿病患者，降糖治疗当然很重要。不控制血糖，急性高血糖事件（糖尿病酮症酸中毒、高渗昏迷等）可对生命健康产生严重威胁。在胰岛素问世之前，很多糖尿病患者的生命止步于青少年时期有力的说明了这个问题。但是，如果仅仅着眼于降低血糖，并未触及其病理生理基础，也就很难降低糖尿病相关不良事件的致死致残风险。更重要的是，2型糖尿病的“本”不仅会导致高血糖，还会导致动脉粥样硬化性心血管病，即便严格控制血糖、长期把血糖维持在理想范围内，也很难降低心血管病风险（就好比仅仅退热难以治愈肺感染）。现有降糖治疗试验（如UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT、HEART2D等）均证实了这一点。正因如此，对于2型糖尿病患者，我们不仅要治标（降低血糖），更要治本。
前文已述，胰岛素抵抗至少是2型糖尿病的主要病理生理机制之一，理论上讲针对胰岛素抵抗进行干预可能对2型糖尿病与心血管疾病的发生产生有益影响。2016年初公布的IRIS研究证实了这一推测。该研究发现，与安慰剂组相比，合并缺血性卒中的胰岛素抵抗患者应用胰岛素增敏剂吡格列酮治疗可以显著降低卒中与心肌梗死风险（Inzucchi SE, et al. Pioglitazone Prevents Diabetes in Patients With Insulin Resistance and Cerebrovascular Disease. Diabetes Care. 2016;39:1684. doi: 10.2337/dc16-0798 ）。由于此研究对象是胰岛素抵抗患者而非糖尿病患者，尽管两组间空腹血糖存在轻度差异，也不太可能构成其主要获益机制，该药降低大血管事件的主要原因可能是改善了胰岛素敏感性（这是一项非常有学术价值的研究，不知为何很少有人提及）。
然而，在应用噻唑烷二酮类药物治疗2型糖尿病的临床试验中，却未能得到预期的结果。PROactive研究（伴大血管并发症的2型糖尿病患者应用吡格列酮治疗）、BARI 2D研究（伴冠心病的糖尿病患者应用噻唑烷二酮或/和二甲双胍治疗）、RECORD研究（罗格列酮）均未能证实胰岛素增敏剂可以更为有效地改善2型糖尿病患者大血管预后。更令人意外的是2017年揭晓的TOSCA IT研究，共纳入3028例50-75岁、病程至少2年、应用二甲双胍单药治疗至少2个月且HbA1c7.0%~9.0%的2型糖尿病患者，在二甲双胍治疗基础上随机加用吡格列酮或磺脲类降糖药。主要终点为由全因死亡率、非致死性心梗、非致死性卒中和非择期血运重建所组成的复合终点。中位数随访时间57个月。结果表明，磺脲类药物治疗组与吡格列酮治疗组患者主要终点事件发生率无显著差异。结果提示，对于二甲双胍单药治疗效果欠佳的2型糖尿病患者，加用磺脲类药物（格列齐特或格列美脲）或吡格列酮对心血管终点事件发生率的影响无明显差异。
噻唑烷二酮类药物与二甲双胍均被认为具有改善胰岛素抵抗的作用，但这种作用机制却未转化为临床获益，实在令人费解。我唯一能想到的就是PPAR水太深，轻易不要碰。至此，试图通过噻唑烷二酮类药物（以及二甲双胍）改善胰岛素抵抗进而预防大血管并发症的理念基本破产了。
先别绝望，也许有柳暗花明又一村的机会！
高血糖是糖尿病的主要表现。之所以出现血糖增高，不是因为摄入的糖太多了，而是由于胰岛素抵抗的存在，使得肌肉、肝脏、心脏、脂肪等组织器官不能充分有效利用血液中的葡萄糖。补充外源性胰岛素或者应用促泌剂增加内源性胰岛素的分泌可以降低血糖，但是并不能从根本上解决问题。如果能够通过其他方式改善胰岛素抵抗、增加各组织器官摄取血液中葡萄糖的能力，或许可以另辟蹊径。近日，Schreyer等人发表的一项研究对此做了有益的探索（Schreyer E, et al. PATAS, a First-in-Class Therapeutic Peptide Biologic, Improves Whole-Body Insulin Resistance and Associated Comorbidities In Vivo. Diabetes 2022; db220058. https://doi.org/10.2337/db22-0058）。该研究表明，应用一种创新药物PATAS（peptide derived from PKC alpha targeting ALMS）治疗可以恢复脂肪细胞对胰岛素的敏感性并增加脂肪细胞摄取葡萄糖的能力，进而发挥降糖作用。虽然该药的研发仍处于初期阶段，但从其作用机制以及初步研究结果来看，或许能为人们带来更大惊喜。我们也可以认为，通过改善胰岛素抵抗降低血糖与大血管事件风险的理念没有错，但噻唑烷二酮类药物不是最佳选择。期待更多研究结果吧！
提到这个问题，肯定有人会问，GLP-1受体激动剂与SGLT-2抑制剂的作用机制似乎与改善胰岛素抵抗没有直接关系，为什么它们可以改善2型糖尿病患者大血管预后？我不知道，目前来看这两类药物的获益难以用单一机制解释。其实吧，不管黑猫白猫，抓住老鼠就是好猫。既然被证实获益，积极应用就是了，管它什么机制呢！不管怎么讲，对于肺炎患者不能仅着眼于退热，对于2型糖尿病患者也不能仅仅着眼于降糖……
作者：郭艺芳  河北省人民医院  
来源： 郭艺芳心前沿  公众号
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