妊娠期间血小板减少症的发病机制、诊断治疗及其对妊娠结局的影响

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血小板减少症是妊娠期第二常见的血液病，发病率为5％ ~ 10％[1]。孕期血小板减少症的病因涉及多种生理或病理条件，最常见的包括妊娠期血小板减少症、免疫性血小板减少症、子痫前期、肝酶升高和血小板计数低综合征及妊娠急性脂肪肝等[2]。尽管妊娠期诊断出的血小板减少症病程通常较轻，但怀孕期间血小板计数低于 30×109 /L 可能会出现黏膜和 / 或皮肤出血，低于 10×109 /L 常伴随早产、剖宫产或新生儿死亡[3]。因此，孕期血小板减少症的诊断和治疗至关重要。本文将重点介绍怀孕期间最常见的几种血小板减少症的发病机制、诊断治疗及其对妊娠结局的影响。
一、妊娠期血小板减少症
1. 妊娠期血小板减少的发病机制：妊娠期血小板减少（gestational thrombocytopenia, GT）是怀孕期间最常见的血小板减少症，是一种良性疾病，通常发生在妊娠晚期。GT 的发生机制包括：血小板生成素反应不足、扩大血浆体积稀释、血小板消耗增加、血管性血友病因子表达和存活率变化、血小板自身抗体形成或 ADAMTS13 活性变化，但 ADAMTS13在 GT 病理学和生理学中的直接作用仍不清楚[4]。
2. 诊断与治疗：GT 约占怀孕期间血小板减少症总数的75％，占所有妊娠的 5％ ~8％，每年全世界发病人数有 900多万例[5]。目前没有专门的实验室检测诊断 GT，也没有生物学标志物可以用于诊断，缺乏明确的 GT 定义妨碍了血小板减少症发病时的诊断。因此，GT 是一种排除诊断，其依据是：① 妊娠期血小板减少症的消失；② 发病时间；③ 血小板减少的严重程度；④ 排除其他诊断[4]。如果妊娠中后期血小板计数＜150×109 /L，且无其他血液学或临床异常，可考虑诊断[1]。妊娠期诊断 GT 的一个要素是血小板减少症在产后完全消失，新生儿血小板计数正常[5]。有文章报道，有 10％的 GT 导致血小板计数低于 100×109 /L[6]。另一项观察性研究表明，无并发症孕妇血小板计数低于 100×109 /L的发生率仅为 1％[7]。发病率的不同可能是由于缺乏统一的GT 诊断标准。
3. 对妊娠结局的影响：GT 是良性的，通常不影响母亲的健康，也不会增加产妇出血的风险，因此不需要额外的检查或专门的护理。分娩时也不需要特别的预防措施，新生儿出生时通常不会出现临床意义上的血小板减少症（＜2％）。GT 在妊娠中期之前的症状不是很明显，通常在妊娠晚期出现轻度血小板减少，若无并发症妊娠平均 7.1周自行恢复[8]。
二、免疫性血小板减少症
1. 发病机制：妊娠期免疫性血小板减少（immune thrombocyto penia, ITP）由自身抗体引起，占孕期血小板减少症的 3％，是导致孕早期或孕中期血小板计数低于50×109 /L 的最常见因素[9]。ITP 可分为原发性和继发性，原发性 ITP 由获得性免疫介导，继发性 ITP 由潜在的疾病或药物导致的免疫介导。ITP 是由巨噬细胞介导的抗体包被血小板清除引起的，主要发生在脾脏和肝脏，并伴有代偿性血小板生成不足。10％ ~ 20％的 ITP 患者是发生在持续感染 / 炎症（HIV、丙型肝炎、幽门螺杆菌）、系统性自身免疫性疾病（常见变异性免疫缺陷、系统性红斑狼疮、APL）或 Bcell 肿瘤（慢性淋巴细胞白血病）的情况下，但大多数都是孤立出现的，确切的病因尚不清楚[4]。
2. 诊断与治疗：ITP 的诊断基于孤立性血小板减少症、正常外周血涂片以及其他血液学疾病，如近期感染、遗传性血小板减少症等[9]。如果孕前患有血小板减少症，则通常不诊断为孤立性妊娠期血小板减少症；妊娠早期血小板减少与孕期的血小板减少不一致，有助于 ITP 的诊断。如果怀疑 ITP，应评估新生儿或脐带血小板计数。约 10％的ITP 患者在 1 年内较难治愈，应进行临床和实验室检查，排除其他潜在疾病，特别是骨髓增生异常综合征、遗传性血小板减少症、药物性血小板减少症等[10]。ACOG 指南建议在妊娠任何阶段血小板计数低于 30×109 /L 或在妊娠晚期低于 50×109 /L 需要治疗[1]。妊娠期 ITP 一线治疗方案仅限于静脉注射免疫球蛋白（IVIG）或皮质类固醇，血小板输注主要适用于分娩期。常用二线治疗方案的安全性数据很少，且没有国际共识[11]。分娩时须考虑新生儿血小板减少症的风险，并在分娩时采取适当的预防和治疗措施。
3. 对妊娠结局的影响：母体抗血小板 IgG 可能穿过胎盘，使胎儿 / 新生儿处于血小板减少症的高风险中，可能影响胎儿的生长和发育[12]。因此，对于重度 ITP 妊娠的新生儿，应避免进行侵入性胎儿取样或程序。ITP 可能会导致医源性早产，大多数新生儿血小板减少症来自血小板计数低于 10×109 /L 的孕妇。据报道，40.6％患有新生儿血小板减少症，略高于 ITP 妊娠（14％ ~ 37％），新生儿颅内出血 5 例， 其 中 4 例合并 ITP， 另 1 例合并 PEC/HELLP[13]。胎儿 / 新生儿颅内出血虽然在严重血小板减少症孕妇中不常见，但仍需对新生儿血小板减少症进行全面评估，特殊情况下可能需要静脉注射 IVIG、血小板输注并控制出现。
三、妊娠期高血压引起的血小板减少症
1. 发病机制：妊娠期高血压相关疾病引发的血小板减少症是孕期引起血小板减少的第二大病因，占 15％ ~22％，是产妇和新生儿死亡率较高的重要原因[14]。妊娠期高血压相关疾病血小板计数下降的原因可能与胎盘血管浸润不充分和胎盘的合胞滋养层分泌细胞外小泡等病理生理机制有关[15]。此外，子痫前期（Preeclampsia, PE）患者血管内皮细胞受损害，从而导致内皮素及血栓素 2 等收缩血管的分子合成增加，而一氧化氮、前列环素 I2 等扩张血管的分子合成减少，二者比例失调引起胎盘缺血，最终引起血小板聚集[16]。妊娠期高血压疾病引起的血小板减少的机制仍需进一步研究。
2. 诊 断 与 治 疗： 重 度 子 痫 前 期（severe preeclampsia,sPE）包括血小板减少（血小板 1.2 mg/dL）、 肺 水 肿、 脑或视觉障碍和 / 或持续收缩压≥160 mm Hg 或舒张压≥110 mm Hg[17]。肝酶升高和血小板计数低综合征（elevatedliver enzymes and low platelets syndrome, HELLP）是 PE 的严重阶段，常发生在妊娠晚期，也可能在产后 2~7 d 出现，发病率为 0.2％ ~0.8％，特点是溶血、肝酶升高和血小板减少，常伴有乏力、右上腹或上腹痛、恶心呕吐、体重骤增等，但高血压和蛋白尿的临床表现并不典型。如果 HELLP 综合征的症状在产后没有减轻，或产后 7 d 以上才发病，抑或伴有其他症状，如神经或肾功能障碍，建议进一步排除诊断[18]。sPE 或 HELLP 综合征引起孕妇血小板减少症的主要治疗方法是适时分娩。孕周大于 32 周或胎儿窘迫时可选择立即终止妊娠；若孕周小于 32 周且胎儿状况良好时可选择严密监护，并按照 sPE 进行治疗；此外还可利用肾上腺皮质激素和输注血小板治疗。PE 患者并不常见大出血，对于血小板计数小于 50×109 /L 的孕妇，有时需要输注血小板，但输血治疗效果有限。HELLP 综合征患者常予以皮质类固醇治疗，促进胎儿肺成熟，降低肝酶，以改善产妇血小板计数[14]。
3. 对妊娠结局的影响：妊娠期高血压患者的血小板计数在产后 1~2 d 常常降低，随后可迅速恢复[19]。HELLP 综合征可导致胎盘早剥、急性肾衰竭、散性血管内凝血等严重并发症，严重威胁患者生命[20]。sPE 和 HELLP 综合征患者存在宫内胎儿死亡的风险，36.3％的 HELLP 患者出现胎儿生长受限，7.2％的患者再次妊娠时复发[4]。此外，妊娠期高血压疾病引发的患者中新生儿血小板减少症的风险相对增加[21]。
四、小结与展望
孕期引起血小板减少的病因、下降程度、处理及预后各不相同。妊娠期血小板减少症的诊断和治疗需要密切关注个人和家族史、妊娠期血小板计数、发病时间、严重程度及临床和实验室检查结果。在妊娠结局方面，不同病因引起的血小板减少症对母胎健康均可能不利，应引起临床高度重视。孕期的血小板减少症主要有 3 个临床挑战，包括：① 确定母体血小板减少症威胁健康时的具体情况；② 如何获得足够的血小板计数以应对分娩时的止血挑战；③ 评估新生儿血小板减少症的患病风险。诊疗经验、专家共识和国际指南应优化不同诊断下血小板减少症的临床管理，为患者提供更好的出血风险控制和更高的生活质量。总之，及时诊断并进行合理规范治疗可降低血小板减少症带来的母胎风险，有效地改善妊娠结局。

参考文献略
文章来源：中国妇产科临床杂志 2023 年 3 月 第 24 卷 第 3 期。
作者：田雪、张慧娟、申永梅、常颖
来源： 中国妇产科临床杂志  公众号
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